题目：Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling

译名：环状RNA circIPO11通过Hedgehog信号驱动肝癌起始细胞的自我更新

期刊：Molecular Cancer

影响因子：41.44

来源科研智库：范祖森老师

原文链接：http://molecular--cancer-biomedcentral-com-s.vpn.cau.edu.cn:8118/articles/10.1186/s12943-021-01435-2 

文章概述

肝细胞癌(HCC)由于其高复发率和异质性，是世界上最棘手的肿瘤之一。肝癌起始细胞也被称为癌症干细胞(CSCs)，在抵抗典型治疗和高肿瘤起始潜能方面发挥关键作用。然而，新型环状RNA (circRNA) circIPO11在肝癌起始细胞维持中的作用仍不明确。

circRNA阵列从3个原发性HCC样本中鉴定出高度保守的circRNA。通过Northern blot、限制性稀释异种移植分析、RNA纯化-pcr试验(ChIRP)和HCC患者源性肿瘤细胞(PDC)模型进一步评价circIPO11的表达和功能。通过CRISPR/Cas9技术生成CircIpo11敲除(KO)小鼠。

CircIPO11在HCC肿瘤组织和肝csc中高度表达。CircIPO11是肝脏CSCs自我更新维持以启动HCC发展所必需的。circIPO11从机制上招募TOP1到GLI1启动子，触发其转录，导致Hedgehog信号的激活。此外，GLI1在HCC肿瘤组织和肝脏CSCs中也有高表达，且TOP1的表达水平与HCC患者的转移、复发和生存呈正相关。此外，在小鼠中敲除circIPO11可抑制化学诱导的肝癌发展进程。

我们的研究结果表明，circIPO11通过激活Hedgehog信号通路，驱动肝脏CSCs的自我更新，促进HCC的传播。反义寡核苷酸(ASOs)抗circIPO11与TOP1抑制剂喜树碱(CPT)联合抗肿瘤具有协同作用。因此，circIPO11和Hedgehog信号通路可能为HCC患者的治疗提供新的潜在靶点。

研究结果

图1 CircIPO11在HCC肿瘤和肝CSC中高度表达

图2 CircIPO11耗竭会损害肝脏CSC的自我更新维持，并抑制HCC的发展

图3 circIPO11过表达促进肝脏CSC自我更新和致瘤能力

图4 CircIPO11与肝脏CSC中的TOP1相关

图5 CircIPO11在GLI1启动子上招募TOP1以激活其表达

图6 GLI1促进Hh信号激活以驱动肝脏CSC自我更新

图7 GLI1和TOP1与HCC严重程度呈正相关